Endormir le cancer la nuit

Publié le 10 avril 2021
Écrit par Véronique Bourbeau, ND.A., Herb.clin

Endormir le cancer la nuit
Midi Vitalité Anny Schneider

L’on peut affirmer que jusqu’à présent, les explications pour justifier l’augmentation exponentielle des cas de cancers, particulièrement dans les pays industrialisés, sont peu satisfaisantes. Quelque chose dans le mode de vie occidental moderne semble augmenter les statistiques. Parmi les hypothèses proposées, l’exposition à la lumière pendant la nuit, par son action inhibitrice sur la mélatonine, s’impose de plus en plus comme un déterminant majeur (1-3). Plus de 60 ans se sont écoulés depuis la découverte de cette hormone sécrétée en réponse à l’obscurité. Longtemps, l’on a cru que la mélatonine n’était qu’une hormone inductrice de sommeil. Toutefois, de nombreuses et récentes études ont redéfini les rôles de cette hormone, en lui attribuant, par sa fonction régulatrice du cycle circadien, un large spectre d’activités anticarcinogènes. Je vous invite, dans cet article, à explorer les effets oncostatiques de la mélatonine.

Le cycle circadien représente l’horloge interne du corps humain. Il s’agit d’un rythme biologique qui fluctue durant la journée et qui synchronise le cycle sommeil-veille des individus au cycle de lumière-obscurité de la Terre. Des liens importants existeraient entre la perturbation du rythme circadien et la possibilité à développer certaines maladies, dont le cancer, et plus particulièrement le cancer du sein hormonodépendant (4). Cette relation a été remarquée la première fois dans les années 1960, et les recherches depuis ne cessent de confirmer cette relation (5). Conséquemment, la manipulation de l’horloge circadienne, par la mélatonine, semble une voie prometteuse pour freiner le processus tumoral lors d’un cancer du sein.

 

Modulation hormonale

Environ 70 % des cancers du sein présentent des récepteurs positifs aux estrogènes. C’est pour cette raison que l’on nomme ce dernier « hormonodépendant ». Le rôle prolifératif des estrogènes (principalement l’estradiol) sur le tissu mammaire est connu depuis 1896 (6). Lorsque l’estradiol se fixe sur son récepteur, il active une série de réactions venant affecter le comportement de la cellule, dont sa croissance. Cela signifie que pour ces cellules, l’estrogène représente un partenaire favorable à leur prolifération et à leur survie, d’où l’intérêt des médicaments servant à bloquer la fixation de ces hormones aux récepteurs, tels que le tamoxifène et le raloxifène. Si la quantité d’estrogènes circulants est un facteur considérable dans l’évolution de la maladie, le nombre de récepteurs l’est tout autant. Il se trouve que la mélatonine, la précieuse hormone de sommeil, régule à la baisse le nombre de récepteurs d’estrogènes. Elle serait capable de faire taire les gènes responsables (7-13), en plus d’interférer avec l’activation des récepteurs par les estrogènes, ce qui permettrait de freiner la multiplication cellulaire et les effets mitogènes liés à ces hormones (14). Ces données suggèrent que la mélatonine exerce une influence importante sur l’expression génétique, particulièrement pour les cellules cancéreuses du sein, influencées par le taux d’estrogènes circulant, en plus de neutraliser le caractère invasif de l’estradiol (15).

 

Chez la femme, les estrogènes sont synthétisés principalement dans les ovaires, mais aussi dans le tissu adipeux et localement dans le tissu mammaire, ce qui explique pourquoi une femme en ménopause n’est pas, pour autant, protégée de ce type de cancer (16-18). Les estrogènes sont tous créés à partir des hormones androgènes (dites « masculines ») par une enzyme unique, appelée « aromatase ». À la ménopause, et avec la prise de poids qui l’accompagne, l’activité de l’aromatase augmente, ce qui permet de combler, en partie, le déficit hormonal ovarien et d’assurer des fonctions physiologiques importantes et dépendantes des estrogènes (cognition, densité osseuse, santé cardiovasculaire, etc.). Malheureusement, les estrogènes peuvent aussi représenter un facteur de risque pour le cancer. Puisque l’aromatase augmente localement la production d’estrogènes, les chercheurs ont découvert que cette enzyme était, effectivement, plus active dans le tissu mammaire malin que non malin (19-24). Par son action modulatrice hormonale, l’aromatase représente une cible thérapeutique dans le traitement du cancer du sein, ce qui justifie le recours aux inhibiteurs de l’aromatase, tels que Arimidex et Femara (25).

Les estrogènes existent dans le corps sous différentes formes, dont l’estrone et l’estradiol. L’estradiol représente le membre le plus actif parmi les estrogènes et aussi la forme la plus proliférative sur le tissu mammaire. L’estrone, par l’intervention d’une enzyme nommée « 17β-HSD1 », se transforme en estradiol ou peut être stockée sous forme de sulfate d’estrone (26-27). Ce dernier représente le meilleur marqueur pour déterminer si la femme est exposée à un surplus d’estrogènes. Cette forme ne peut agir directement sur les récepteurs ni sur les cellules, mais peut être convertie à nouveau en estradiol et entraîner une activité proliférative. Le sulfate d’estrone est effectivement reconverti en différentes lignées cellulaires de cancer mammaire hormonodépendant, mais très peu ou pas dans les lignées cellulaires de cancer mammaire indépendant des hormones (28). Les cellules mammaires cancéreuses ont tendance à accumuler de grandes quantités de sulfate d’estrone. On le dit « fertilisant à libération lente pour les cellules estrogénodépendantes ». L’enzyme responsable de la conversion du sulfate d’estrone en estradiol se nomme « sulfatase stéroïdienne ».

 

Puisque l’inhibition de la synthèse de l’estradiol peut avoir un effet positif sur l’évolution du cancer du sein hormonodépendant, le contrôle des activités de l’aromatase, de la 17β-HSD1 et de la stéroïde sulfatase, qui sont des étapes clés dans la formation de l’estradiol, peut ouvrir à de nouvelles possibilités dans le traitement de ce type de cancer (28-29). C’est à l’étude depuis quelques années dans la recherche et le développement de produits pharmaceutiques (30). Or, notre chère mélatonine mérite, elle aussi, une attention particulière dans ce dossier ! La mélatonine est reconnue comme inhibitrice de l’expression et de l’activité de plusieurs enzymes participant au profil hormonal, dont l’aromatase, la 17β-HSD1 et la stéroïde sulfatase (31-35). De plus, la mélatonine agit sur une autre enzyme, la sulfotransférase, responsable d’inactiver l’estradiol (36). Le rôle modulateur enzymatique de la mélatonine représente exactement le profil recherché pour décourager la croissance tumorale, particulièrement dans le cancer du sein hormonodépendant (7).

Parmi les facteurs influençant les activités de l’aromatase, l’insuline figure en tête de liste (37). En effet, la dent sucrée n’aide en rien le tableau. D’abord, l’insuline représente un facteur de croissance pour le cancer (38), mais aussi tous les excès de glucose seront d’office dirigés vers les tissus adipeux pour y être stockés, là où l’aromatase est manifeste. Qui dit aromatase dit estrogènes. Fait intéressant, les chercheurs ont découvert que l’augmentation des niveaux de mélatonine diminue l’absorption du glucose, inhibe la glycolyse aérobie (une voie particulière de consommation de glucose par la cellule cancéreuse), modifie l’expression des transporteurs de sucre dans les cellules cancéreuses et réduit la capacité des cellules productrices d’insuline à libérer cette hormone. Les taux circulants de facteurs de croissance liés à l’insuline diminuent également lorsque la mélatonine est sécrétée ou administrée, ce qui ajoute de multiples bienfaits oncostatiques importants aux bonnes nuits de sommeil (39) ! En définitive, si les niveaux de mélatonine sont faibles, l’activité de l’insuline la nuit ne sera pas freinée, l’expression de l’aromatase sera augmentée (40) et la progression tumorale encouragée !

 

Mélatonine et traitements conventionnels

Le potentiel anticancer de la mélatonine sur les tumeurs mammaires hormonodépendantes repose principalement sur ses actions antiestrogéniques, à la fois en réduisant la biosynthèse des estrogènes, mais aussi en neutralisant les effets cellulaires de ces derniers. Comme on l’a vu précédemment, les hormones agissent sur les cellules en se fixant à leurs récepteurs respectifs.

Le tamoxifène est un médicament menant à une inhibition sélective des récepteurs d’estrogènes. Son usage est salutaire, afin d’empêcher la fixation de l’estradiol sur les récepteurs hormonaux, ce qui bloque une série de réactions menant à la croissance cellulaire lors d’un cancer hormonodépendant. Il existe trois types de récepteurs estrogéniques, dont le plus craint est le récepteur alpha, reconnu pour enclencher une forte réponse proliférative. Le tamoxifène vise ce récepteur en particulier, tout comme la mélatonine (41-47) ! Cette dernière agit différemment et de façon complémentaire au tamoxifène dans le sens qu’elle ne se fixe pas directement sur les récepteurs ni n’interfère avec la liaison de l’estradiol (48-50), mais se lie à ses récepteurs membranaires. Par cette liaison, elle inhibe l’action des estrogènes sur l’ADN (48, 50-54). De plus, il a été démontré que plus il y a de récepteurs à mélatonine sur une cellule hormonodépendante, meilleure est la réponse de ces cellules aux effets antiestrogéniques de la mélatonine et du tamoxifène (55-56). La mélatonine serait un régulateur important pour limiter la résistance à la thérapie endocrinienne et médicamenteuse (57). Actuellement, de 30 % à 50 % des patientes atteintes d’une tumeur du sein estrogène positif développent une résistance intrinsèque au tamoxifène, ce qui représente un obstacle majeur au traitement de cette maladie (58). Plusieurs études in vitro ont démontré que la mélatonine pouvait améliorer l’efficacité de cette médication (59-61). Elle semble donc renforcer les effets anticancer du tamoxifène (59), mais aussi en réduire les effets secondaires. Le tamoxifène est connu pour fragiliser les femmes au cancer utérin. Après que des essais cliniques ont conclu à une réduction de ce risque avec l’ajout d’une forme de mélatonine au tamoxifène, un brevet a été déposé en 2014 pour la création d’un médicament combiné (62).

 

Mélatonine et horaire de travail

La mélatonine, sécrétée la nuit, exerce des effets profonds sur la physiologie des estrogènes, la progression tumorale et la réceptivité au traitement classique. Puisque cette hormone culmine généralement entre minuit et 2 heures du matin, quel est l’impact sur la santé des travailleurs de nuit ou des noctambules ?

« La nuit porte conseil », mais surtout apporte protection et santé. L’association entre le travail de nuit, ou à horaire rotatif, et le risque accru de différents types de cancer est étayée par de nombreuses études (63-67). En 2007, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), une agence spécialisée de l’Organisation mondiale de la santé, a classé le travail de nuit, qui demande une perturbation circadienne, comme un cancérogène humain probable (groupe 2A) (68). Sur la base de cette classification, le National Board of Industrial Injuries, au Danemark, a reconnu le cancer du sein comme une maladie professionnelle chez les femmes qui travaillaient de nuit pendant au moins une journée par semaine pendant 20 ans ou plus. Par conséquent, ces femmes, principalement des infirmières et des agentes de bord, ont même reçu une compensation économique du gouvernement danois (69). Une méta-analyse réalisée en 2009 par Viswanathan et Schernhammer a conclu qu’il y avait une augmentation globale de 40 % du risque de développer un cancer du sein, surtout hormonodépendant, chez les femmes travaillant de nuit (70). En effet, l’augmentation nocturne de la mélatonine plasmatique serait beaucoup plus faible chez les patientes atteintes d’un cancer du sein positif aux estrogènes que chez les femmes en bonne santé (71). Cela s’explique par une augmentation de la stimulation estrogénique lorsque la mélatonine est interrompue (72-78).

Le travail de nuit, trois fois ou plus par mois, augmenterait le risque de développer la maladie. Ce risque serait proportionnel aux nombres d’heures travaillées de nuit durant la semaine (72, 75-76, 79) et augmenterait chez les femmes ayant commencé des quarts de nuit avant leur première grossesse (80). Un risque plus élevé de cancer du sein survient également chez les femmes ayant un sommeil perturbé, qui s’exposent régulièrement à de la lumière ambiante la nuit (81) par l’usage d’appareils électroniques, de tablettes, de la télévision et de la lumière bleue. Puisque des niveaux plus élevés de mélatonine urinaire le matin sont associés à une diminution du risque de cancer du sein (82), la perturbation des habitudes de sommeil, donc de l’horloge biologique interne, influence directement la physiologie et le développement de la maladie lorsque la nuit ne sert pas à dormir profondément.

 

Conclusion

En raison de la complexité de la maladie, l’on ne peut affirmer que la mélatonine traite le cancer. Toutefois, il est devenu clair que la perturbation de notre horloge interne veille-sommeil est un facteur d’influence à ne pas négliger. Les multiples modes d’action de la mélatonine au cœur de la cellule en font une excellente candidate pour la prévention du cancer, et particulièrement celui du sein hormonodépendant. La mélatonine pourrait représenter une stratégie adjuvante innovante par l’addition de ses propriétés oncostatiques à celles d’autres thérapies conventionnelles. Elle favorise la stabilité des gènes, présente un profil d’innocuité élevé et est, de plus, remarquablement bien tolérée ! Parlez-en à votre médecin.

 

RÉFÉRENCES

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veroniquebourbeau@yahoo.ca

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