Le déclin cognitif… une fatalité ?

Publié le 25 août 2022
Écrit par Cynthia Gariépy, NDA, et Anne-Isabelle Dionne, MD.

Le déclin cognitif… une fatalité ?
Coffret Deuil (1)

Le déclin cognitif affecte une grande portion des aînés du Québec et provoque des conséquences troublantes chez eux ainsi que leurs proches. En effet, plus de 500 000 personnes sont atteintes d’un trouble neurocognitif au Canada, selon la Société Alzheimer. Cette statistique doublera presque d’ici 10 à 15 ans[1]. Il est malheureux de constater que la prévalence des troubles neurocognitifs progresse rapidement dans la collectivité et qu’il y a très peu à offrir à cette population.

De plus, l’impact sur la collectivité est très important. En effet, pour chaque personne atteinte, il faut compter un à trois proches aidants qui s’investissent en temps et en soins avec des impacts socioéconomiques immenses. On estime même qu’un canadien sur cinq a déjà agi à titre de proche aidant d’une personne souffrant de troubles cognitifs, dans sa vie[2]. Les coûts reliés à la maladie d’Alzheimer et aux maladies neurodégénératives sont de 8,3 milliards de dollars annuellement, au Canada (2011), et devraient atteindre 293 milliards de dollars d’ici 2040, selon le Comité sénatorial permanent des affaires sociales, des sciences et de la technologie du Canada.

 

Dans environ 70 % des cas de troubles neurocognitifs, c’est la maladie d’Alzheimer qui est en cause. Près de 50 % des personnes atteintes d’un trouble cognitif, incluant la maladie d’Alzheimer, reçoivent aussi leur diagnostic à un stade trop avancé de la maladie[3],[4]. Comme elle est progressive, les manifestations de l’évolution de cette pathologie varient d’une personne à l’autre et peut se prolonger entre 8 et 10 ans, et même plus. Dans tous les cas, l’individu atteint perd graduellement ses fonctions cognitives et développe une relation de dépendance à ses proches pour effectuer les activités de la vie quotidienne. Le diagnostic d’Alzheimer représente toujours une condamnation à mort et déclenche inévitablement chez le proche aidant ce qui est appelé un « deuil blanc », alors que la personnalité de la personne atteinte change et ne correspond plus à celle qui avait été connue auparavant[5].

Même si on constate que l’Alzheimer est une pathologie très complexe sur le plan biologique et qu’elle est issue de plusieurs processus physiopathologiques, l’industrie pharmaceutique cherche encore et toujours une monothérapie (un seul médicament) pouvant changer le devenir de cette terrible maladie. Les médicaments développés pour tenter de renverser le processus de troubles cognitifs sont nombreux, mais les études cliniques négatives se comptentpar centaines. Une infime minorité seulement a montré des avantages qui s’avèrent toutefois marginaux. De plus, il coûte approximativement 359 millions de dollars pour réussir à commercialiser, du début à la fin, un médicament utilisé dans le traitement des troubles cognitifs[6]. Imaginez tout ce qu’on pourrait faire en prévention, avec cette somme !

 

Il est intéressant de constater que les changements dégénératifs du cerveau peuvent s’opérer jusqu’à 25 ans avant l’apparition des premiers symptômes. Il est bien connu que des comportements malsains tels que le tabagisme, la sédentarité, l’isolement social, l’abus d’alcool et une alimentation non optimale sont des facteurs de risque modifiables de la démence. On sait aussi qu’il y a beaucoup d’associations entre la maladie d’Alzheimer et la santé cardiovasculaire, qui sont souvent la résultante de mauvaises habitudes de vie[7].

L’optimisation des habitudes de vie et de l’état nutritionnel de façon systématique chez des individus à risque pourrait très certainement ralentir, éventuellement même éliminer la probabilité d’apparition d’une démence d’Alzheimer, tout comme plusieurs autres maladies chroniques métaboliques bien connues (maladie cardiovasculaire, diabète, hypertension artérielle, etc.). Cela résulterait inévitablement en une nette diminution des coûts sur le système de santé.

 

Actuellement, il n’y a aucune structure de soins intégrée dans le système de la santé au Québec qui propose de ralentir, voire de renverser à différents degrés le déclin cognitif d’un individu dans le but de diminuer la charge sur le système de santé et surtout d’optimiser le bien-être de l’individu atteint. Pourtant, de multiples études démontrent l’effet positif d’une approche multimodale basée sur l’optimisation des habitudes de vie et de l’état nutritionnel sur l’état cognitif. On réfère à ce type d’approche comme faisant partie des approches d’optimisation et de rehaussement métabolique pour contrer la neurodégénérescence[8].

Quelques études phares, soit l’étude FINGER[9], l’étude PREDIVA[10], l’étude NUN[11], l’étude Hawaii Dementia Prevention trial[12], l’étude SINGER[13], l’étude multimodale sur le rehaussement métabolique pour contrer la neurodégénérescence[14] ainsi que les travaux du Dr Dale Bredesen aux États-Unis qui est à l’origine du programme ReCode®[15], prouvent que le soutien de l’individu dans l’adoption de saines habitudes de vie dans l’espoir de contrôler, voire de renverser ses facteurs de risque métabolique sont très bénéfiques dans la prévention de la démence. D’autres projets de recherche sont même en cours à travers le monde afin d’étudier concrètement l’implantation de programmes structurés ayant une approche multimodale visant l’amélioration des habitudes de vie afin de ralentir le déclin cognitif[16]. Le Dr Michael Nehls propose lui aussi une vision qu’il a nommée la « théorie unifiée de la maladie d’Alzheimer », où il encourage un recadrage de la littérature scientifique pour mettre en lumière plusieurs causes possibles au déclin cognitif, dont la plupart relèvent des habitudes de vie, afin d’apporter un changement de paradigme lorsque nous pensons à cette pathologie[17].

Certains chercheurs derrière ces quelques études phares ont identifié différents sous-types de déclin cognitif et ont élaboré un plan se concentrant sur sept facteurs modifiables, soit l’alimentation, l’activité physique, le sommeil, la gestion du stress, la stimulation cognitive, les fonctions intrinsèques de détoxification et d’homéostasie ainsi que la supplémentation ciblée. Plusieurs données scientifiques sont maintenant disponibles et témoignent du bénéfice d’aborder ces sphères de la santé dans une optique de prévention et d’amélioration du bien-être dans le déclin cognitif.

La force d’une approche multimodale (c’est-à-dire axée sur plusieurs interventions en même temps) et aussi personnalisée dans une perspective de rehaussement métabolique pour contrer la neurodégénérescence est d’être en mesure de structurer les interventions de façon personnalisée en se basant sur une importante collecte de données provenant de diverses sphères : métabolique, clinique, anthropométrique, volumétrique (IRM du cerveau, si accessible), provenant de l’anamnèse (l’histoire de votre maladie actuelle) et provenant de votre histoire de vie longitudinale (tous les éléments survenus dans votre vie passée ayant un impact sur la physiologie de la présente maladie). Il va de soi que ces éléments sont rarement consignés en détail dans le contexte de soins conventionnels actuel au Québec, mais ils sont pourtant essentiels à la compréhension de l’étiologie du déclin cognitif et à la prévention du déclin supplémentaire en considérant les processus physiologiques perturbés.

Contrairement à la philosophie de donner une molécule pour une pathologie spécifique en espérant contrôler sans succès tous les symptômes de la maladie, l’approche globale et fonctionnelle à visée préventive se veut une approche personnalisée permettant de travailler sur le terrain physiologique qui sous-tend la probabilité de développer des lésions pathologiques dans le but de les éliminer, de les ralentir et/ou de favoriser la régénération de certains tissus lésés.

Cette façon de voir les choses est assez récente et découle du recadrage de la littérature scientifique. En effet, de nombreuses études ont pointé des sous-groupes caractéristiques de la maladie. Un chercheur, le Dr Dale Bredesen[18], a catégorisé ces sous-types. Les voici :

  • Type 1 (inflammatoire) : L’inflammation est un mécanisme sain et protecteur en aigu, qui a comme objectif de reconnaître, de détruire et d’éliminer toutes les substances qui lui sont étrangères tout en favorisant la guérison des tissus de notre corps qui ont été lésés. Cependant, quand l’inflammation devient non contrôlée, chronique, c’est là que les dommages sur le corps se font remarquer. L’inflammation chronique est provoquée par l’exposition à des agressions constantes et malsaines pour le corps, surtout par le biais de comportements (ex. : alimentation de mauvaise qualité, tabagisme, pollution abondante, etc.). L’inflammation chronique est prédominante à travers les maladies cardiovasculaires, le diabète[19], la dépression [20],[21] et la maladie d’Alzheimer, entre autres. Dans ces cas, l’inflammation provient de différents facteurs issus de l’environnement et des comportements de vie. En effet, nous avons un système immunitaire à l’intérieur même de notre cerveau qui, sous l’effet de son activation, exacerbe la présence de plaques bêta-amyloïde et favorise l’accumulation de la protéine tau associée aux enchevêtrements neurofibrillaires[22],[23]. L’inflammation chronique encourage le cerveau à détruire les synapses plus vite qu’il ne les crée[24]. Il est donc tout à fait logique et même crucial de s’intéresser aux marqueurs inflammatoires et au fonctionnement du système immunitaire, si nous désirons améliorer nos interventions face à la maladie d’Alzheimer et éviter que des familles voient leurs proches se faire dérober leurs souvenirs trop tôt. Nous devons travailler à développer des stratégies interventionnelles réellement efficaces qui s’adressent aux causes et aux facteurs sous-jacents favorisant l’inflammation chronique. On reconnaît aussi que la probabilité de souffrir d’un trouble cognitif ayant comme étiologie le « type 1 » a tendance à être héréditaire, car ce dernier est fréquent chez les personnes porteuses d’un ou deux allèles apo E4 (l’apoE en soi est considérée comme un gène pro-inflammatoire)[25]. Ces personnes ont une réaction inflammatoire exagérée contre une simple agression et auront plus de risque de développer la maladie d’Alzheimer et la maladie cardiovasculaire. L’atténuation de l’inflammation chronique par la prise en charge et le renversement de ses causes sont donc primordiaux pour cette population.
  • Type 1.5 (glycotoxique) : Le type 1.5 est la rencontre entre le type 1 et le type 2. C’est un type où il y a présence d’inflammation du cerveau combinée à un manque de soutien trophique et neurotrophique (voir prochaine section). On y constate les effets délétères de l’hyperglycémie chronique sur le cerveau en contribuant à l’inflammation et en favorisant la glycation des molécules (altération de la fonctionnalité allant jusqu’à la destruction des cellules non fonctionnelles par un excès de sucre).

 

  • Type 2 (atrophique) : Les facteurs trophiques et neurotrophiques réfèrent à ce qui nourrit les tissus, organes et neurones. Le type atrophique ici réfère donc à un manque de facteurs nourrissant ces différentes structures. Il en résulte une cascade où la conséquence finale est un « assèchement » des synapses cérébrales au moment où le cerveau commence à détruire des synapses plus vite qu’il n’en crée[26]. Deux de ces facteurs trophiques sont le facteur neurotrophique issu du cerveau (BDNF pour brain derived neurotrophic factor), ainsi que le facteur de croissance des nerfs dérivés du cerveau, ou BDNGF pour brain derived nerve growth factor. Le facteur BDNF joue un rôle crucial dans la cognition, l’apprentissage et la formation de la mémoire. Il a un rôle important dans les nouveaux apprentissages. De faibles niveaux de BDNF dans le cerveau ont été associés à des incidences plus élevées de la maladie d’Alzheimer[27]. Contrairement au type 1 inflammatoire, le type 2 atrophique n’a pas de marqueurs inflammatoires aussi problématiques (ils sont parfois même normaux), mais on peut noter une altération du métabolisme du glucose, c’est-à-dire une résistance chronique à l’insuline ou un trop faible taux d’insuline (comme chez un individu pouvant être dénutri, par exemple), entraînant une perte du soutien trophique[28]. On note aussi l’absence de l’état trophique des hormones sexuelles mâles et femelles, et des hormones thyroïdiennes dans plusieurs cas. Cette réduction du soutien trophique est systématiquement observée dans la maladie d’Alzheimer de type 2. Le type 2 est également plus fréquent chez les personnes porteuses d’une ou deux copies de l’allèle apo E4, mais les symptômes ont tendance à apparaître environ 10 ans plus tard que ceux de la maladie inflammatoire de type 1.

 

  • Type 3 (toxique) : Le type 3 est un sous-type étiologique du déclin cognitif complètement différent des autres. Il tend à se manifester chez les personnes porteuses de l’allèle apo E3 plutôt que de l’apo E4. Il touche les individus à un âge plus jeune, généralement entre la fin de la quarantaine et le début de la soixantaine. Il est associé à une exposition accrue à des toxines environnementales ayant un impact négatif sur le fonctionnement du cerveau, comme les métaux lourds et les moisissures (mycotoxines).
  • Type 4 (vasculaire) : Le type 4 est d’étiologie vasculaire. Un blocage artériel causé par une accumulation de cholestérol peut causer une réduction du flux sanguin vers le cerveau, ce qui finit par priver le cerveau d’oxygène et de nutriments essentiels. Le cerveau est un tissu extrêmement vascularisé, ce qui signifie qu’il a besoin de grandes quantités d’oxygène et qu’une atteinte, aussi légère soit-elle, de la vascularisation peut engendrer une souffrance importante des cellules. Un manque d’oxygène dans le cerveau entraîne une hypoperfusion (faible débit sanguin) et compromet la barrière hématoencéphalique, ce qui permet aux substances nocives de s’infiltrer et d’endommager les neurones davantage[29]. La vascularisation cérébrale est extrêmement importante, car elle est l’un des moyens par lesquels l’organisme élimine l’accumulation de bêta-amyloïde.
  • Type 5 (traumatique) : La maladie d’Alzheimer de type 5 est induite par une série de traumatismes qui perturbent le fonctionnement normal du cerveau, notamment ses capacités d’apprentissage et de réflexion. Certains types de traumatismes crâniens ainsi que leur fréquence peuvent augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer des années après la blessure[30]. L’une des études les plus marquantes a montré que les personnes ayant des antécédents de traumatisme crânien modéré avaient un risque de deux à trois fois plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer que les adultes plus âgés n’ayant aucun antécédent de traumatisme crânien, et que les personnes ayant des antécédents de traumatisme crânien grave avaient un risque de quatre à cinq fois plus élevé[31].

 

La santé des aînés devrait être une priorité pour l’État, car on sait que la charge sur le système de santé est immense. Il est clair qu’une approche préventive bien structurée a le pouvoir de faire une différence significative autant chez l’individu, ses proches, que sur les ressources en santé qui s’avéreront moins consommées. Une ouverture d’esprit est nécessaire par rapport à de nouvelles façons de faire dans la prévention et le renversement de maladies chroniques telles que les maladies neurodégénératives. Un gain en autonomie, une réduction d’hospitalisations, une amélioration des maladies chroniques connues, une diminution en consommation de médicaments, une relation de dépendance moindre auprès des proches aidants, sont tous des éléments qui sont susceptibles d’être améliorés avec un soutien optimal des habitudes de vie favorisant la santé cérébrale. À quand les nombreuses cliniques intégratives dans la province qui permettront enfin ce genre de prise en charge ?

 

RÉFÉRENCES

[1] https://alzheimer.ca/sites/default/files/documents/Prevalence-et-couts-financiers-des-maladies-cognitives-au-Canada_Societe-Alzheimer-Canada.pdf page consultée le 26 juin 2022

[2] https://ilivewithdementia.ca/wp-content/uploads/2019/12/SYNOPSIS_ENQUETE-_SUR_LA_SENSIBILISATION.pdf page consultée le 26 juin 2022

[3] Bradford A, Kunik ME, Schulz P, Williams SP, Singh H. Missed and delayed diagnosis of dementia in primary care: prevalence and contributing factors. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009 Oct-Dec;23(4):306-14. doi: 10.1097/WAD.0b013e3181a6bebc. PMID: 19568149; PMCID: PMC2787842

[4] Knopman DS, Petersen RC. Mild cognitive impairment and mild dementia: a clinical perspective. Mayo Clin Proc. 2014 Oct;89(10):1452-9. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.06.019. PMID: 25282431; PMCID: PMC4185370.

[5] https://www.lappui.org/Actualites/Fil-d-actualites/2017/Le-deuil-blanc consulté le 30 janvier 2022.

[6] https://rapportdimpact.alzheimer.ca/2018/?_ga=2.117319618.518430124.1656268536-1432788201.1656268536 page consultée le 26 juin 2022

[7] Stampfer MJ. Cardiovascular disease and Alzheimer’s disease: common links. J Intern Med. 2006 Sep;260(3):211-23. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01687.x. PMID: 16918818.

[8] Schechter, Ginger et al. ‘A Comprehensive, Multi-Modal Strategy to Mitigate Alzheimer’s Disease Risk Factors Improves Aspects of Metabolism and Offsets Cognitive Decline in Individuals with Cognitive Impairment’. 1 Jan. 2020 : 223 – 230.

[9] Rosenberg A, Mangialasche F, Ngandu T, Solomon A, Kivipelto M. Multidomain Interventions to Prevent Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease, and Dementia: From FINGER to World-Wide FINGERS. J Prev Alzheimers Dis. 2020;7(1):29-36. doi: 10.14283/jpad.2019.41. PMID: 32010923; PMCID: PMC7222931.

[10] Richard E, Van den Heuvel E, Moll van Charante EP, Achthoven L, Vermeulen M, Bindels PJ, Van Gool WA. Prevention of dementia by intensive vascular care (PreDIVA): a cluster-randomized trial in progress. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009 Jul-Sep;23(3):198-204. doi: 10.1097/WAD.0b013e31819783a4. PMID: 19812459.

[11] Iacono, D., Markesbery, W. R., Gross, M., Pletnikova, O., Rudow, G., Zandi, P., & Troncoso, J. C. (2009). The Nun study: clinically silent AD, neuronal hypertrophy, and linguistic skills in early life. Neurology, 73(9), 665–673. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181b01077

[12] Blake, Steve & King, George & Kerr, Nicole & Blake, Catherine & Harding, Thomas & Borman, Pat & Moss, Katrina & Adapon, Paul & Liow, Kore. (2018). Hawaii Dementia Prevention Trial: A Randomized Trial Evaluating a Multifaceted Nutritional Intervention to Slow Cognitive Decline in Mild Cognitive Impairment Patients. Journal of Brain Sciences. 2. 1-12. 10.18488/journal.83.2018.21.1.12.

[13] Chew KA, Xu X, Siongco P, Villaraza S, Phua AKS, Wong ZX, Chung CY, Tang N, Chew E, Henry CJ, Koo E, Chen C. SINgapore GERiatric intervention study to reduce physical frailty and cognitive decline (SINGER)-pilot: A feasibility study. Alzheimers Dement (N Y). 2021 Mar 15;7(1):e12141. doi: 10.1002/trc2.12141. PMID: 33748399; PMCID: PMC7958306.

[14] Schechter G, Azad GK, Rao R, McKeany A, Matulaitis M, Kalos DM, Kennedy BK. A Comprehensive, Multi-Modal Strategy to Mitigate Alzheimer’s Disease Risk Factors Improves Aspects of Metabolism and Offsets Cognitive Decline in Individuals with Cognitive Impairment. J Alzheimers Dis Rep. 2020 Jun 29;4(1):223-230. doi: 10.3233/ADR-200185. PMID: 32715281; PMCID: PMC7369137.

[15] ​​Bredesen DE, Amos EC, Canick J, Ackerley M, Raji C, Fiala M, Ahdidan J. Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Aging (Albany NY). 2016 Jun;8(6):1250-8. doi: 10.18632/aging.100981. PMID: 27294343; PMCID: PMC4931830.

[16] McEwen SC, Merrill DA, Bramen J, Porter V, Panos S, Kaiser S, Hodes J, Ganapathi A, Bell L, Bookheimer T, Glatt R, Rapozo M, Ross MK, Price ND, Kelly D, Funk CC, Hood L, Roach JC. A systems-biology clinical trial of a personalized multimodal lifestyle intervention for early Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2021 Jul 20;7(1):e12191. doi: 10.1002/trc2.12191. PMID: 34295960; PMCID: PMC8290633.

[17] Nehls M. Unified theory of Alzheimer’s disease (UTAD): implications for prevention and curative therapy. J Mol Psychiatry. 2016 Jul 15;4:3. doi: 10.1186/s40303-016-0018-8. PMID: 27429752; PMCID: PMC4947325.

[18] Bredesen DE, Amos EC, Canick J, Ackerley M, Raji C, Fiala M, Ahdidan J. Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Aging (Albany NY). 2016 Jun;8(6):1250-8. doi: 10.18632/aging.100981. PMID: 27294343; PMCID: PMC4931830.

[19] Biondi-Zoccai GG, Abbate A, Liuzzo G, Biasucci LM. Atherothrombosis, inflammation, et diabetes. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1071–7.

[20] Gardner A, Boles RG. Beyond the serotonin hypothesis: mitochondria, inflammation and neurodegeneration in major depression and affective spectrum disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35:730–43.

[21] Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacol. 2012;37:137–62.

[22] Butterfield D.A., Swomley A.M., Sultana R. Amyloid β-Peptide (1–42)-Induced oxidative stress in Alzheimer disease: Importance in disease pathogenesis and progression. Antioxid Redox Signal. 2012;19:823–835.

[23] Alonso A.C., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Alzheimer’s disease hyperphosphorylated tau sequesters normal tau into tangles of filaments and disassembles microtubules. Nat Med. 1996;2:783–787.

[24] Cabinio M, Saresella M, Piancone F, LaRosa F, Marventano I, Guerini FR, Nemni R, Baglio F, Clerici M. Association between Hippocampal Shape, Neuroinflammation, and Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2018;66(3):1131-1144. doi: 10.3233/JAD-180250. PMID: 30400090.

[25] Tzioras, M., Davies, C., Newman, A., Jackson, R., & Spires-Jones, T. (2019). Invited Review: APOE at the interface of inflammation, neurodegeneration and pathological protein spread in Alzheimer’s disease. Neuropathology and applied neurobiology, 45(4), 327–346. https://doi.org/10.1111/nan.12529

[26] Bredesen D. E. (2015). Metabolic profiling distinguishes three subtypes of Alzheimer’s disease. Aging, 7(8), 595–600. https://doi.org/10.18632/aging.100801

[27] Ng, T. K. S., Ho, C. S. H., Tam, W. W. S., Kua, E. H., & Ho, R. C.-M. (2019). Decreased Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Levels in Patients with Alzheimer’s Disease (AD): A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Molecular Sciences, 20(2). https://doi.org/10.3390/ijms20020257

[28] Krabbe, K. S., Nielsen, A. R., Krogh-Madsen, R., Plomgaard, P., Rasmussen, P., Erikstrup, C., Fischer, C. P., Lindegaard, B., Petersen, A. M. W., Taudorf, S., Secher, N. H., Pilegaard, H., Bruunsgaard, H., & Pedersen, B. K. (2007). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia, 50(2), 431–438. https://doi.org/10.1007/s00125-006-0537-4

[29] Zlokovic, B. V. (2011). Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer’s disease and other disorders. Nature Reviews Neuroscience, 12(12), 723–738. https://doi.org/10.1038/nrn3114

[30] Alzheimer’s Association. (2018, May 30). New Alzheimer’s association report reveals sharp increases in Alzheimer’s prevalence, deaths, cost o. Alzheimer’s Disease and Dementia. https://www.alz.org/news/2018/new_alzheimer_s_association_report_reveals_sharp_i

[31] Shively, S., Scher, A. I., Perl, D. P., & Diaz-Arrastia, R. (2012). Dementia Resulting From Traumatic Brain Injury. Archives of Neurology, 69(10), 1245–1251. https://doi.org/10.1001/archneurol.2011.3747