Ozempic®, le miracle qu’on attendait?
Publié le 1 octobre 2024
Écrit par Chantal Ann Dumas, ND.A.
Publié le 1 octobre 2024
Écrit par Chantal Ann Dumas, ND.A.
La santé métabolique, soit notre capacité à générer et traiter l’énergie dans le corps, est fortement en déclin dans les pays industrialisés. Chez-nous, l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes de 2022 révèle que près d’un Canadien adulte sur trois (30 %) était obèse en 2022, en hausse par rapport à un peu plus d’un sur cinq (21 %) en 2003.[i] En 2020-2021, 9,4 % (3,7 millions) de la population canadienne âgée de 1 an ou plus vivait avec un diabète diagnostiqué.[ii] Qui plus est, près d’un quart (22,5 %) des personnes répondant aux critères de diagnostic du diabète pourraient ignorer leur état.[iii] Dans un tel contexte, il n’est pas étonnant que les médicaments visant à contrôler le taux de glucose sanguin (glycémie) et la perte de poids jouissent d’un tel engouement! Parmi eux, Ozempic® et Wegovy® se retrouvent en tête de liste. Sont-ils vraiment des panacées?
Que sont Ozempic® et Wegovy®?
Ozempic®, connu génériquement sous le nom de sémaglutide, est fabriqué par Novo Nordisk et approuvé au Canada depuis 2018.[iv] Selon le site web de la pharmaceutique, Ozempic® est un médicament d’ordonnance injectable utilisé pour améliorer la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2 (DT2), de concert avec l’alimentation et l’activité physique.[v]
Ozempic® appartient à une classe de médicaments appelés agonistes du récepteur du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1).[vi] Le GLP-1 est l’une des nombreuses hormones qui influencent l’appétit, la régulation de l’insuline et le métabolisme du glucose. Le glucagon et l’insuline sont des hormones que le pancréas produit pour réguler notre glycémie. Le rôle du glucagon consiste à augmenter la glycémie tandis que celui de l’insuline est de la diminuer. Les analogues du GLP-1 (molécules synthétiques qui imitent l’hormone humaine) ont été conçus pour traiter le DT2 parce qu’ils réduisent la quantité de glucagon qui est libérée et stimulent la production de l’insuline, sans causer d’excès de sucre dans le sang (hyperglycémie).[vii]
En somme, Ozempic® fonctionne en imitant l’effet d’une hormone naturelle (GLP-1) qui crée une gastroparésie, soit le ralentissement de la transition des aliments depuis l’estomac vers les intestins.[viii] Cette « paralysie stomacale » a comme conséquence de stabiliser la glycémie et de réduire l’appétit. Bien qu’Ozempic® ne soit pas approuvé pour la perte de poids,[ix] plusieurs personnes le réclament et certains médecins le prescrivent pour cette application. Qu’à cela ne tienne, Novo Nordisk a flairé la bonne affaire et a mis en marché un médicament offrant une dose plus élevée de sémaglutide, appelé Wegovy®, approuvé pour la perte de poids depuis mai 2024.[x]
Wegovy® est généralement prescrit aux personnes qui recherchent un traitement contre l’obésité et, selon la déclaration d’approbation de Santé Canada, est recommandé pour les personnes ayant un indice de masse corporelle (IMC) de 27 ou plus et ayant au moins une affection associée au poids comme le diabète de type 2, l’hypertension artérielle ou l’hypercholestérolémie. Le médicament est aussi approuvé pour les adolescents de 12 à 18 ans.[xi]
Bénéfices associés à Ozempic®
Le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) mesuré lors d’une analyse sanguine indique la glycémie moyenne au cours des deux à trois derniers mois.[xii] Un HbA1C normal est inférieur à 5,7 %. Si le taux se situe de 5,7 % à 6,4 %, cela suggère un état prédiabétique, et s’il est de 6,5 % ou plus, il s’agit probablement de diabète. Pour la plupart des adultes atteints de DT2, l’American Diabetes Association[xiii] et Diabète Québec[xiv] recommandent de viser une valeur d’HbA1c inférieure à 7,0 %.
Sur le site web d’Ozempic®, on peut lire que dans le cadre de deux études, la majorité des personnes diabétiques impliquées s’injectant le médicament ont atteint un taux d’HbA1c de moins de 7 % et l’ont maintenu.[xv] La réduction du taux moyen variait de 1,9 % (dose de 1 mg) à 1,6 % (dose de 2 mg) et jusqu’à 2,1 % lorsqu’Ozempic® était combiné avec un autre médicament contre le diabète. Il est à noter que la moyenne de départ d’HbA1c était de 8,0 % et de 8,9 %, respectivement.
Dans le cadre des deux mêmes études ayant évalué le taux d’HbA1c, il a été observé que les adultes atteints de DT2 et ayant un poids de départ moyen de 202 lb à 219 lb ont perdu en moyenne de 8 lb (dose de 0,5 mg) à 14 lb (dose de 2 mg).[xvi]
Les personnes atteintes de DT2 et de maladie cardiaque connue sont plus à risque d’événements cardiovasculaires majeurs tels que les accidents vasculaires cérébraux, les crises cardiaques ou la mort. La réduction du taux d’HbA1C est associée à une diminution du risque d’événements cardiovasculaires et de complications microvasculaires.[xvii]Ozempic® aurait donc aussi la capacité de réduire le risque d’événements cardiovasculaires majeurs tels que la crise cardiaque, l’accident vasculaire cérébral ou la mort chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire.[xviii]
Quels sont les effets secondaires connus?
Autres considérations
Selon le Canadian Journal of Health Technologies, le traitement avec Wegovy® devrait coûter environ 4 726 $ dollars par année,[xxv] et sa durée est indéterminée[xxvi]…
Novo Nordisk ne mentionne nulle part la durée du traitement, mais admet qu’à l’heure actuelle, aucune étude n’a évalué l’effet sur le poids après l’arrêt d’Ozempic®.[xxvii] Cependant, il semblerait que le poids revienne dès l’arrêt du traitement.[xxviii] Selon UC Davis, lorsqu’on commence à prendre l’un de ces médicaments pour perdre du poids, le corps peut s’y habituer, établissant une nouvelle normalité et causant un effet de plateau. La recherche a démontré que si la prise d’Ozempic® ou de Wegovy® est interrompue, il est probable que le poids perdu sera repris.[xxix]
Plusieurs questions restent sans réponse, dont l’impact sur le cancer de la thyroïde et la fertilité à long terme chez l’humain. Nous ne savons pas non plus quel est l’impact sur l’absorption des substances nutritives et donc sur la croissance des adolescents et la santé des adultes.
Lorsque l’estomac ne se contracte plus suffisamment pour expulser la nourriture, elle y séjourne trop longtemps et cela peut entraîner des fluctuations anormales de la glycémie, une malnutrition et la déshydratation. Des amas de nourriture peuvent aussi se former et causer des nausées, des vomissements et même la mort.[xxx] Selon quelques rapports publiés, la gastroparésie disparaîtrait suivant l’arrêt du médicament, mais des poursuites judiciaires en cours mentionnent que la paralysie serait persistante. Jusqu’à un nouvel utilisateur d’Ozempic® sur 20 peut développer une paralysie de l’estomac.[xxxi] Selon des études, les personnes qui ont recours à ce type de médicaments (GLP-1) sont 66 % plus susceptibles de recevoir un diagnostic de gastroparésie, et environ 750 patients sur près de 150 000 (0,53 %) ont reçu un diagnostic de gastroparésie.[xxxii]
Ozempic® a été approuvé avec mention qu’il est destiné à être utilisé avec un régime réduit en calories et une activité physique accrue pour améliorer la perte de poids. Aucune mention de cela pour Wegovy®, qui est pourtant approuvé pour la perte de poids et chez les enfants à partir de 12 ans. Aucune information ni mesure concrète n’est fournie par le fabricant à cet effet.
Beaucoup d’efforts et d’argent sont déployés par Novo Nordisk afin de faire reconnaître l’obésité en tant qu’affection médicale et l’accès à Ozempic® et Wegovy® un enjeu de justice sociale. Évidemment, leur inclusion au registre des médicaments remboursés par les programmes gouvernementaux et d’assurances serait extrêmement payante pour la pharmaceutique et beaucoup d’acteurs à la tête de ce mouvement sont en flagrant conflit d’intérêts.[xxxiii] La décision d’inclure ces médicaments devrait s’appuyer sur des études indépendantes et qui incluent les effets à moyen et long terme des médicaments. Pourquoi ne pas plutôt investir ces deniers publics dans des programmes d’accès à des aliments et d’éducation?
Réduire le poids et la glycémie naturellement
Il existe de nombreux moyens naturels de contrôler la glycémie et de perdre du poids, et ce, sans risque d’effets secondaires et à une fraction du prix de ces médicaments. De plus, la pratique de l’activité physique, les changements alimentaires et la prise de suppléments nutritionnels ciblés auront de nombreux effets bénéfiques sur l’ensemble de votre corps et sur votre estime de vous-mêmes. N’est-il pas plus satisfaisant de se sentir en contrôle de notre santé plutôt que dépendre d’un traitement qu’on doit prendre à vie pour conserver les modestes acquis?
Voici quelques interventions validées scientifiquement.
Les effets exponentiels de la pratique d’activité physique sur la santé, la perte de poids et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline sont bien établis.[xxxiv] Chez les personnes diabétiques, l’entraînement régulier se traduit par un meilleur contrôle glycémique ainsi qu’une diminution des complications de la maladie telles que les problèmes cardiovasculaires.[xxxv] Les femmes diabétiques qui pratiquent un exercice modéré ou vigoureux durant au moins quatre heures par semaine présentent un risque 40 % plus faible de développer une maladie cardiaque que celles qui sont sédentaires.[xxxvi] En ce qui a trait à la glycémie, des études ont démontré que les exercices aérobiques structurés ou les exercices de résistance réduisent les niveaux d’HbA1c d’en moyenne 0,6 % chez les personnes diabétiques.[xxxvii]
L’American Diabetes Association recommande aux personnes atteintes de DT2 de s’adonner à au moins 150 minutes d’activité physique aérobique par semaine, incluant deux séances d’entraînement en résistance et de minimiser le temps d’inactivité.[xxxviii] Malheureusement, seulement 41,1 % des Américains atteints de DT2 respectaient les recommandations d’exercice aérobique contre 12,4 % pour l’entraînement en résistance.[xxxix]
Le complexe de vitamines B joue un rôle important dans le bon fonctionnement du corps, incluant le métabolisme cellulaire et la santé cardiovasculaire.
– Étude 1: L’étude a révélé que les personnes dont les taux sanguins de folate, de vitamine B6 et de vitamine B12 étaient plus faibles présentaient plus de risque de développer le syndrome métabolique[1] et que le taux de ces vitamines était inversement associé à la maladie.[xl]
– Étude 2: Les taux de vitamine B12 et de folate étaient inférieurs chez les sujets prédiabétiques que chez les participants dont le taux d’HbA1c était normal.[xli]
– Étude 3: Dans le cadre d’une étude portant sur 80 enfants âgés de 12 à 18 ans et atteints de diabète de type 1 depuis au moins cinq ans et dont le taux d’HbA1c était ≤ 8,5 %, la prise d’un complexe de vitamines B (B1, B6 et B12) durant 12 semaines a permis une diminution significative des taux d’HbA1c, de la glycémie à jeun, des triglycérides, du cholestérol total et de l’homocystéine.[xlii]
L’anémie pernicieuse, caractérisée par une carence en vitamine B12, cause une augmentation de l’HbA1C qui se résorbe avec la prise de vitamine B12. La prise de 1 mg par jour de vitamine B12 pendant trois mois a entraîné une diminution de 0,24 % du taux d’HbA1C (taux initial 6,01 % ± 0,2 et après trois mois 5,77 % ± 0,33). À la fin de l’étude, 35 % des patients n’étaient plus considérés comme prédiabétiques. [xliii]
– Étude 1 : La carence en vitamine D a été associée à des taux anormaux d’HbA1C indépendamment du statut de diabète.[xliv]
– Étude 2 : La supplémentation en vitamine D peut abaisser le taux d’HbA1C, la résistance à l’insuline et l’incidence du DT2.[xlv]
– Étude 3 : La supplémentation de vitamine D pourrait être salutaire pour la réduction du taux d’HbA1C chez les patients atteints du DT2 présentant une carence.[xlvi]
Le magnésium est le deuxième cation intracellulaire le plus abondant et un micronutriment essentiel à 300 fonctions enzymatiques, incluant la sécrétion d’insuline.[xlvii] Comme la plupart des autres troubles chroniques, le diabète augmente l’excrétion de minéraux et d’autres nutriments.
– Étude 1 : La carence en magnésium (hypomagnésie) est plus répandue chez les personnes atteintes de diabète, particulièrement chez celles qui vivent avec la maladie depuis longtemps. Un taux trop faible de magnésium est associé à un contrôle glycémique réduit.[xlviii]
– Étude 2 : Le taux de magnésium sérique des personnes présentant un DT2 était réduit et celui du taux d’HbA1C augmenté. L’hypomagnésie est plus répandue chez les personnes ayant un contrôle glycémique réduit.[xlix]
Conclusion
Les problèmes de l’obésité et de son corollaire, le diabète, sont des troubles de santé multifactoriels associés à notre mode de vie. Il s’agit d’un problème systémique qu’on doit traiter de manière individuelle et on enrobe la « pilule » d’un revêtement de justice sociale pour qu’elle passe mieux. On nous affirme que l’obésité est une maladie et que son traitement pharmaceutique à perpétuité doit être couvert par différentes assurances, car il nous en coûtera moins cher comme société de couvrir ces coûts exorbitants que les conséquences de l’obésité et du diabète. On omet évidemment d’inclure dans l’équation le coût (inconnu) des effets secondaires à long terme, et que dire du coût social causé par cette déresponsabilisation à outrance des individus? Ces médicaments sont déjà des succès commerciaux, et imaginez l’ampleur de la manne lorsqu’un traitement pour pallier un mode de vie déséquilibré est administré à un enfant de 12 ans pour le reste de sa vie! Ozempic® et Wegovy® sont clairement des miracles pour les actionnaires de Novo Nordisk et tous ceux qui bénéficient de leurs largesses, mais je crains qu’ils ne soient que de piètres pansements pour les personnes aux prises avec ces troubles de santé.
RÉFÉRENCES
[1] Le syndrome métabolique, également appelé syndrome de résistance à l’insuline, est un ensemble de problèmes de santé qui incluent l’obésité centrale, l’hypertension, la glycémie à jeun altérée et la dyslipidémie. Il augmente considérablement le risque de maladies cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux, de DT2 et d’autres problèmes de santé graves.
[i] https://www.statcan.gc.ca/o1/fr/plus/5742-un-apercu-des-mesures-relatives-au-poids-et-la-taille-dans-le-cadre-de-la-journee
[ii] https://www.canada.ca/fr/sante-publique/services/publications/maladies-et-affections/apercu-diabete-canada-2023.html
[iii] https://www.canada.ca/fr/sante-publique/services/publications/maladies-et-affections/apercu-diabete-canada-2023.html
[iv] https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/RDS00317
[v] https://www.ozempic.com/
[vi] https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/penuries-medicaments/information-consommateurs/avis-approvisionnement/ozempic.html
[vii] https://ici.radio-canada.ca/recit-numerique/6926/glp1-semaglutide-wegovy-ozempic-histoire-medicaments-obesite-poids
[viii] https://www.healthline.com/health-news/ozempic-wegovy-stomach-paralysis-risk#New-studies-investigate-association-between-gastroparesis-and-GLP-1-drugs
[ix] https://www.ozempic.com/faqs.html
[x] https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/penuries-medicaments/information-consommateurs/avis-approvisionnement/ozempic.html
[xi] chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.novonordisk.ca/content/dam/nncorp/ca/en/products/Wegovy-product-monograph.pdf
[xii] Akhter A, Alouffi S, Shahab U, Akasha R, Fazal-Ur-Rehman M, Ghoniem ME, Ahmad N, Kaur K, Pandey RP, Alshammari A, Akhter F, Ahmad S. Vitamin D supplementation modulates glycated hemoglobin (HBA1c) in diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys. 2024 Mar;753:109911. doi: 10.1016/j.abb.2024.109911. Epub 2024 Jan 26. PMID: 38280562.
[xiii] https://www.goodrx.com/conditions/diabetes-type-2/7-ways-to-lower-your-a1c-levels
[xiv] https://www.diabete.qc.ca/le-diabete/la-gestion-du-diabete/les-valeurs-cibles-de-glycemie/
[xv] https://www.ozempic.com/why-ozempic/what-is-ozempic.html
[xvi] https://www.ozempic.com/why-ozempic/what-is-ozempic.html
[xvii] de Lade, C.G., Marins, J.C.B., Lima, L.M. et al. Effects of different exercise programs and minimal detectable changes in hemoglobin A1c in patients with type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 8, 13 (2016). https://doi.org/10.1186/s13098-016-0123-y
[xviii] https://www.ozempic.com/why-ozempic/what-is-ozempic.html
[xix] https://www.ozempic.com/faqs.html
[xx] https://www.wegovy.com/dashboard/my-library/week-02-tips-for-managing-common-side-effects.html#:~:text=Common%20side%20effects%20of%20Wegovy,or%20does%20not%20go%20away.
[xxi] https://www.ozempic.com/faqs.html
[xxii] chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.novonordisk.ca/content/dam/nncorp/ca/en/products/Wegovy-product-monograph.pdf
[xxiii] https://www.ozempic.com/faqs.html
[xxiv] chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.novonordisk.ca/content/dam/nncorp/ca/en/products/Wegovy-product-monograph.pdf
[xxv] chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.cda-amc.ca/sites/default/files/DRR/2022/SR0725%20Wegovy%20-%20CADTH%20Final%20Recommendation-meta.pdf
[xxvi] https://globalnews.ca/news/10476494/wegovy-drug-canada-weight-loss-drug/
[xxvii] https://www.ozempic.com/faqs.html
[xxviii] https://globalnews.ca/news/10476494/wegovy-drug-canada-weight-loss-drug/
[xxix] https://health.ucdavis.edu/blog/cultivating-health/ozempic-for-weight-loss-does-it-work-and-what-do-experts-recommend/2023/07#:~:text=Ozempic%20works%20by%20mimicking%20a,the%20effect%20of%20bariatric%20surgery.
[xxx] https://www.webmd.com/obesity/ozempic-and-stomach-paralysis
[xxxi] https://www.webmd.com/obesity/ozempic-and-stomach-paralysis
[xxxii] Sa1964 INCIDENCE OF GASTROINTESTINAL SIDE EFFECTS IN PATIENTS PRESCRIBED GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1) ANALOGS: REAL-WORLD EVIDENCE
Nathani, Piyush et al. Gastroenterology, Volume 166, Issue 5, S-598 DOI:10.1016/S0016-5085(24)01841-9
[xxxiii] Conflict of Interest Declaration for Obesity Canada — Obésité Canada
[xxxiv] Najafipour F, Mobasseri M, Yavari A, Nadrian H, Aliasgarzadeh A, Mashinchi Abbasi N, Niafar M, Houshyar Gharamaleki J, Sadra V. Effect of regular exercise training on changes in HbA1c, BMI and VO2max among patients with type 2 diabetes mellitus: an 8-year trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2017 Nov 8;5(1):e000414. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000414. PMID: 29177050; PMCID: PMC5687538.
[xxxv] Najafipour F, Mobasseri M, Yavari A, Nadrian H, Aliasgarzadeh A, Mashinchi Abbasi N, Niafar M, Houshyar Gharamaleki J, Sadra V. Effect of regular exercise training on changes in HbA1c, BMI and VO2max among patients with type 2 diabetes mellitus: an 8-year trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2017 Nov 8;5(1):e000414. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000414. PMID: 29177050; PMCID: PMC5687538.
[xxxvi] https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/the-importance-of-exercise-when-you-have-diabetes
[xxxvii] de Lade, C.G., Marins, J.C.B., Lima, L.M. et al. Effects of different exercise programs and minimal detectable changes in hemoglobin A1c in patients with type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 8, 13 (2016). https://doi.org/10.1186/s13098-016-0123-y
[xxxviii] https://www.ajmc.com/view/exercise-amount-impacts-a1c-reduction-in-t2d-population-study-finds
[xxxix] https://www.ajmc.com/view/exercise-amount-impacts-a1c-reduction-in-t2d-population-study-finds
[xl] Zhu J, Chen C, Lu L, Shikany JM, D’Alton ME, Kahe K. Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 Status in Association With Metabolic Syndrome Incidence. JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2250621. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.50621
[xli] Satapathy S, Bandyopadhyay D, Patro BK, Khan S, Naik S. Folic acid and vitamin B12 supplementation in subjects with type 2 diabetes mellitus: A multi-arm randomized controlled clinical trial. Complement Ther Med. 2020 Sep;53:102526. doi: 10.1016/j.ctim.2020.102526. Epub 2020 Jul 22. PMID: 33066869.
[xlii] Elbarbary NS, Ismail EAR, Zaki MA, Darwish YW, Ibrahim MZ, El-Hamamsy M. Vitamin B complex supplementation as a homocysteine-lowering therapy for early stage diabetic nephropathy in pediatric patients with type 1 diabetes: A randomized controlled trial. Clin Nutr. 2020 Jan;39(1):49-56. doi: 10.1016/j.clnu.2019.01.006. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30704890.
[xliii] Aydin B, Cansu GB, Ozlu C. Relationship between glycosylated hemoglobin and vitamin B12 deficiency anemia. North Clin Istanb. 2022 Oct 21;9(5):459-463. doi: 10.14744/nci.2022.76259. PMID: 36447575; PMCID: PMC9677059.
[xliv] Kositsawat J, Kuchel GA, Tooze JA, Houston DK, Cauley JA, Kritchevsky SB, Strotmeyer ES, Kanaya AM, Harris TB, Johnson KC, Barry LC; Health ABC. Vitamin D insufficiency and abnormal hemoglobin a1c in black and white older persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 Apr;70(4):525-31. doi: 10.1093/gerona/glu122. Epub 2014 Aug 11. PMID: 25112493; PMCID: PMC4375414.
[xlv] Akhter A, Alouffi S, Shahab U, Akasha R, Fazal-Ur-Rehman M, Ghoniem ME, Ahmad N, Kaur K, Pandey RP, Alshammari A, Akhter F, Ahmad S. Vitamin D supplementation modulates glycated hemoglobin (HBA1c) in diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys. 2024 Mar;753:109911. doi: 10.1016/j.abb.2024.109911. Epub 2024 Jan 26. PMID: 38280562.
[xlvi] Vitamin D supplementation might be beneficial for the reduction of FPG, HbA1c, and HOMA-IR in type 2 diabetes patients with deficient vitamin D status.
[xlvii] Patoa S, Das D. Serum Magnesium Levels and its Association with Glycated Hemoglobin in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. J Assoc Physicians India. 2022 Apr;70(4):11-12. PMID: 35443355.
[xlviii] chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.jebmh.com/articles/study-of-serum-magnesium-and-its-correlation-with-hba1c-in-patients-with-type-2-diabetes-mellitus.pdf.pdf
[xlix] Le magnésium sérique : un marqueur de l’équilibre glycémique? Annales d’Endocrinologie. Volume 82, 5 octobre 2021, Page 509 Annales d’Endocrinologie. DOI : 10.1016/j.ando.2021.08.750